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コンビナトリアル生合成、ウィキペディア / CC BY SA 3.0 は合成を指します。 コンビナトリアル生合成とも呼ばれます。 天然物は創薬において非常に重要な位置を占めていますが、その複雑な構造により意図した誘導体化が困難になっています。 したがって、天然産物を生合成する微生物のゲノムおよび遺伝子を改変することによって、新しい「非天然」天然産物を生成するための多くの方法が考案され実証されてきた。 生理活性のある天然物やその誘導体の多くは選択性が高く、副作用の少ない治療薬としてさまざまな疾患に使用されています。 それらの高い選択性は、主にそれらの複雑な構造によるものであり、同時に全合成と誘導体化を困難にします。 例えば、特定の立体異性体の合成、特定部位のハロゲン化、不安定な反応中間体の安定化などは、酵素の機能なしでは実現が難しく、できたとしても費用対効果が高くありません。 多くの場合、環境に有害です。 一方、低分子は構造の一部を変えるだけで生物活性を増減させたり、選択性を変化させたりすることが知られています。 通常、天然物の誘導体化には半合成が用いられ、大きな成果をあげていますが、有機化学的手法では実現できない誘導体化も数多くあります。 例えば、小ペプチド分子内の特定のアミノ酸を別のアミノ酸に置換すること、またはポリケチド内の特定の飽和炭化水素部分を酸化することは、現在の技術では不可能です。 これらの問題を解決するために、コンビナトリアル生合成は、遺伝子工学技術の発展とともに提案された、天然物の誘導体を生産する技術である。 コンビナトリアル生合成は、微生物や植物の天然物の生合成経路を利用します。 例えば、本来の基質ではない物質を基質としたり、タンパク質を修飾することで基質や反応を操作したりして、本来の天然物とは構造が少し異なる「非天然」の天然物を生合成します。 することができます。 図 1. コンビナトリアル生合成の最初の実現。 アクチノロジンの特定の部位がさまざまな天然物に導入されています。 コンビナトリアル生合成による「不自然な」天然物の生産は、1985年にホップウッドらによって初めて実現されました。 Streptomyces coelicolor のアクチノロジン生合成遺伝子を Streptomyces sp. に導入することにより、 AM-7161 と Streptomyces violaceolvar Tü 22 は、それぞれメデルマイシンとジヒドログラナティシンを生成します。 メデロジンAやジヒドログラナチロジンなどの新物質の生成に成功しました（図1）。 図 2.アクチノロジンの誘導体化の例。 アクチノロジン生合成経路を改変することにより、新たな物質が生合成された。 1990 年代、ポリケチド (PK) と非リボソーム ペプチド (NRP) の生合成経路の変更に大きな注目が集まった。 つまり、マロン酸やアミノ酸などの単位ブロックを合成・誘導体化する酵素の組み合わせを、複数のドメインを組み合わせてアセンブリライン的に切り替えることで、異なるブロックを取り込もうとする試みです。 例えば、あるNRPの1つのアミノ酸部分を自由に置換できるようになると、それだけで19個の新物質が生成でき、2個だと計算すると361個に増えます。 初期の研究では、PK であるアクチノロジンとエリスロマイシンの誘導体化により、多くの「不自然な」天然物が生成されました（図 2）。 元のアプローチは、各ドメインまたはモジュールの削除または置換に単純に焦点を合わせており、ドメイン、モジュール、またはタンパク質間の結合にはほとんど注意を払っていませんでした。 そのため、ほとんどすべての改変生合成経路において、各ブロックの縮合反応が適切に触媒されないか、適切な量の改変酵素が発現されず、標的物質の収率が大幅に低下します。 また、初期に示された PK の変更と同じように機能するものはほとんどなく、2000 年代には熱が徐々に冷めました。 しかし、その間のポリケチド合成酵素 (PKS) や非リボソームペプチド合成酵素 (NRPS) に関する基礎研究により、個々のドメインの機能だけでなく、ドメイン、モジュール、およびタンパク質間の結合についての理解が進みました。 さらに、多くの結晶構造が解明されたことでタンパク質が視覚的に理解できるようになり、酵素修飾による立体構造の変化をより正確に見積もることが可能になりました。 PK…
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